Do grego "que reina com poder funesto". Era filha de duas divindades marítimas, Fórcis e Ceto, sendo uma das três Górgonas. Era a mais conhecida destas e considerada mesmo a "autêntica". De entre estas era a única mortal e visível aos olhos dos humanos. Na história sagrada da mitologia grega, Medusa passou de divindade primordial, pré-olímpica, ainda que um monstro, como Górgona que era, a vítima de uma transformação: de bela passou a horrorosa.
Seduzido pela sua maravilhosa beleza, Poseidon (Neptuno, em Roma) transformou-se em pássaro para a poder atrair e possuir, tendo mesmo profanado o templo de Atena (Minerva, para os romanos), pois foi aí que a terá possuído, o que era um sacrilégio. Poseidon foi o único que se terá aproximado dela. Por isso, Atena, irritada, terá então transformado os cabelos da bela Medusa em cobras. Outras lendas dão como causa desta sua aparência o facto de Medusa ter ousado considerar-se mais bela do que Atena, tendo uma grande vaidade na sua magnífica cabeleira. Para além dos cabelos em forma de serpentes, tinha Medusa dentes enormes e feios, como os javalis, uma língua vibrátil e um olhar penetrante e medonho, cheio de convulsões terríficas, mãos de bronze e asas de ouro, o que fazia com que pudesse voar.
Da união de Medusa com Poseidon nasceram Crisaor e Pégaso, o mítico cavalo alado. Medusa habitava na extremidade do mundo - a ocidente, perto do reino dos mortos - onde Perseu a foi matar. Perseu terá ido instigado por Atena, embora algumas lendas digam que terá sido a mando de Sérifo, tirano de Polidectes, que queria destruir o monstro. Perseu, depois de encontrar o covil dos monstros, elevou-se no ar com as suas sandálias aladas que Hermes lhe tinha dado; sem olhar para o rosto maligno de Medusa - o que o poderia petrificar - agarrou-a pelos cabelos e cortou-lhe a cabeça, enquanto o ser monstruoso dormia. Para evitar olhá-la, usou o seu escudo como espelho.

Foi do sangue que escorreu do pescoço cortado que nasceram os dois filhos de Medusa e Poseidon. Perseu terá então oferecido a cabeça de Medusa a Atena, a qual a partir daí passou a usá-la como ornamento do seu escudo, petrificando os seus inimigos. Perseu recolheu também sangue do pescoço de Medusa: o da veia esquerda era um veneno mortífero, enquanto que o da direita era um remédio capaz de ressuscitar mortos. Também se contava que apenas um ou dois dos seus cabelos bastavam para afugentar um exército. Segundo outras versões, diz-se que Perseu terá enterrado a sua cabeça no meio de uma praça em Argos. Uma madeixa dos seus cabelos foi dada por Atena a Hércules, tendo sido considerado como um talismã ao qual estava unida a saúde da cidade.
Iconograficamente, Medusa é representada, em muitos monumentos, pinturas ou peças escultóricas como uma cabeça medonha de um monstro repulsivo, pela infinidade de cobras que nela rabeavam. Mais tarde, a arte substituiu gradualmente essa aparência terrível por uma mais triste e melancólica, como o fez Caravaggio, pintor italiano de meados do século XVII.
Outras Medusas são celebradas na mitologia, embora sem qualquer tipo de destaque ou importância, como a filha de Estenelo e de Nícipe e irmã de Euristeu, ou uma filha de Príamo.